Maladies héréditaires du métabolisme – centre de référence

ANOMALIES DU MÉTABOLISME DES ACIDES AMINÉS AROMATIQUES

• Anomalies du métabolisme de la phénylalanine
• Phénylcétonurie
• Grossesse chez une phénylcétonurique
• Hyperphénylalaninémie modérée

DÉFICITS DU MÉTABOLISME DE LA TÉTRAHYDROBIOPTÉRINE

• Déficit en dihydroptéridine réductase
• Déficit de synthèse des bioptérines (PTPS)
• Déficit de synthèse des bioptérines (GTP Cyclohydrolase)
• Déficit de synthèse des bioptérines (Sépiaptérine réductase)
• Déficit en 4a-hydroxy-tétrahydrobioptérine déshydratase

ANOMALIES DU MÉTABOLISME DE LA TYROSINE

• Tyrosinémies, alcaptonurie et déficit en dopamine
• Alcaptonurie
• Ochronose au cours de l’alcaptonurie
• Tyrosinémie de type I
• Tyrosinose oculo-cutanée [tyrosinémie de type II]
• Tyrosinémie de type III
• Hawkinsinurie

ALBINISME

• Albinisme oculaire-cutané

AUTRES ANOMALIES DU MÉTABOLISME DES ACIDES AMINÉS AROMATIQUES

• Anomalie du métabolisme de l’histidine
• Histidinémie
• Histidinurie
• Anomalie du métabolisme du tryptophane
• Hypertryptophanémie familiale
• Encéphalopathie par hydroxykynuréninurie

ANOMALIES DU MÉTABOLISME DES ACIDES AMINÉS À CHAÎNE RAMIFIÉE ET DU MÉTABOLISME DES ACIDES GRAS

• Maladies des urines à odeur de sirop d’érable
• Maladie des urines à odeur de sirop d’érable, forme classique [leucinose classique]
• Maladie des urines à odeur de sirop d’érable, forme subaiguë [leucinose subaigue]
• Maladie des urines à odeur de sirop d’érable, forme tardive [leucinose tardive]
• Maladie des urines à odeur de sirop d’érable, forme thiamine-sensible [leucinose thiamine-sensible]

AUTRES ANOMALIES DU MÉTABOLISME DES ACIDES AMINÉS RAMIFIÉS

• Acidémie isovalérique
• Déficit complet en méthylmalonyl CoA mutase (mut 0)
• Déficit partiel en méthylmalonyl CoA mutase (mut -)
• Acidémie méthylmalonique Cbl a / Cbl b
• Acidémie méthylmalonique Cbl c / Cbl d
• Acidurie méthylmalonique (autres)
• Acidémie propionique
• Déficit multiple en carboxylases
• Déficit en biotinidase
• Déficit en holocarboxylase synthétase
• Déficit en 3-méthylcrotonylCoAcarboxylase
• Trouble du métabolisme des acides aminés à chaînes ramifiées (autres)
• Acidémie combinée malonique et méthylmalonique

AUTRES ANOMALIES DU MÉTABOLISME DES ACIDES AMINÉS

• Anomalies du transport des acides aminés
• Cystinose
• Cystinurie
• Maladie de Hartnup
• Syndrome de Lowe
• Intolérance aux protéines dibasiques avec lysinurie

ANOMALIES DU MÉTABOLISME DES ACIDES AMINÉS SOUFRÉS

• Cystathioninurie
• Déficit en sulfite oxydase
• Déficit en sulfite oxydase associé à un déficit en xantine oxydase (cofacteur = molybdène)
• Homocystinurie par déficit en cystathionine synthétase B6 résistante
• Homocystinurie par déficit en cystathionine synthétase B6 sensible
• Déficit en N5-N10-méthylène-tétrahydrofolate réductase [Met-THF]
• Troubles de la reméthylation autres que déficit en méthylène-tétrahydrofolate réductase[ Met-THF] Cbl e, Cbl g
• Hyperméthioninémie
• Déficit en diméthylglycine déshydrogénase
• Encéphalopathie par bêta-mercaptolactate-cystéine disulfide

ANOMALIES DU CYCLE DE L’URÉOGENÈSE

• Acidurie arginino-succinique
• Argininémie
• Citrullinémie
• Déficit en ornithine transcarbamylase
• Déficit en carbamyl phosphate synthétase
• Déficit en N-acétyl glutamate synthétase [NAGA-synthétase]
• Syndrome tripe H (hyperornithinémie-hyperammoniémie-homocitrullinémie)
• Citrullinémie de type I
• Autres déficits du cycle de l’urée

ANOMALIES DU MÉTABOLISME DE LA LYSINE ET DE L’HYDROXYLYSINE

• Acidurie glutarique de type I
• Hydroxylysinurie
• Hyperlysinémie
• Acidurie glutarique de type III
• Saccharopinurie

ANOMALIE DU MÉTABOLISME DE L’ORNITHINE

• Ornithinémie de type I [atrophie gyrée]

ANOMALIES DU MÉTABOLISME DE LA GLYCINE, DE LA SÉRINE, DE LA PROLINE ET DE LA GLUTAMINE

• Hyperglycinémie non cétosique
• Hyperhydroxyprolinémie
• Hyperprolinémie type I
• Hyperprolinémie type II
• Sarcosinémie
• Déficit en 3-phosphoglycérate déshydrogénase
• Déficit en 3-phosphosérine phosphatase
• Déficit en phophosérine aminotransférase
• Autres anomalies du métabolisme de la sérine

AUTRES ANOMALIES DU MÉTABOLISME DES ACIDES AMINÉS

• Déficit en prolidase
• Déficit de la glutamine synthétase
• Déficit en 5-oxoprolinase
• Acidurie pyroglutamique [oxoprolinurie] par déficit en glutathion synthétase
• Déficit en gamma-glutamylcystéine synthétase
• Anomalies du cycle gamma-glutamyl autres que déficit en glutathion synthétase
• Anomalies du métabolisme des acides aminés bêta
• Homocarnosinose
• L-2 acidurie hydroxyglutarique
• D-2 acidurie hydroxyglutarique
• Déficit en glutamate déshydrogénase
• Indicanurie
• Déficit en gamma-glutamyl transpeptidase

AUTRES ACIDURIES ORGANIQUES

• Acidurie malonique
• Autres aciduries organiques dérivées des acides aminés ramifiés
• Aciduries organiques autres que celles dérivées des acides aminés ramifiés
• Acidurie succinique
• Acidurie 2 aminoadipique
• Acidurie 3-hydroxy-3-méthylglutarique
• Acidurie 3-hydroxy-isobutyrique
• Acidurie méthylglutaconique de type I
• Acidurie méthylglutaconique de type III
• Acidurie méthylglutaconique de type IV
• Acidurie D-glycérique
• Acidurie éthylmalonique
• Acidurie formimino-glutamique
• Acidurie fumarique
• Acidurie mévalonique
• Déficit en 2-méthylbutyryl-CoA déshydrogénase
• Déficit en 3-hydroxy 3-méthylglutaryl-CoA synthétase
• Déficit en isobutyryl-CoA déshydrogénase
• Neurodégénérescence par déficit en 3-hydroxyisobutyryl-CoA hydrolase
• Syndrome de Barth

AUTRES ACIDURIES ORGANIQUES À FORME NEUROLOGIQUE

• Affection neurologique associée à un déficit en aminoacyclase I
• Maladie de Canavan [déficit en N-acétylaspartique acylase]

ANOMALIES DU MÉTABOLISME DES NEUROTRANSMETTEURS (à l’exclusion du déficit du métabolisme de la DOPA (E 70.2))

• Convulsions pyridoxino-dépendantes (Antiquitine)
• Convulsions pyridoxino-dépendantes (PNPO)
• Convulsions folino-dépendantes
• Acidurie gamma-hydroxybutyrique [acidurie 4- hydroxybutyrique] [déficit en succinique semi-aldéhyde déshyrogénase]
• Déficit en acide gamma-amino-butyrique [GABA] transaminase
• Hyperexplexie
• Déficit en acide L-amino-aromatique décarboxylase
• Déficit en mono-amine oxydase A
• Dystonie répondant à la dopamine (dystonie par déficit en tyrosine hydroxylase)
• Dystonie dopa-sensible autosomique dominante
• Dystonie dopa-sensible autosomique récessive
• Déficit en dopamine béta hydroxylase

AUTRES ANOMALIES DU MÉTABOLISME DES HYDRATES DE CARBONE

• Glycogénoses
• Glycogénose type I [maladie de Von Gierke]
• Glycogénose type I a
• Glycogénose par déficit en glucose-6-phosphatase de type b
• Glycogénose type I c
• Glycogénose type I d
• Glycogénose type III [déficit en amylo1-6 glucosidase] [maladie de Forbes, Cori]
• Glycogénose type VI [déficit en phosphorylase hépatique] [maladie de Hers]
• Glycogénose type VII [maladie de Tarui]
• Déficit en glycogène synthétase [glycogénose type 0]
• Glycogénose type II [maladie de Pompe]
• Glycogénose type II [maladie de Pompe] traitée par enzymothérapie
• Glycogénose type V [maladie de McArdle]
• Glycogénose hépato-rénale de Bickel-Fanconi [déficit en Glut II]
• Glycogénose type IV [maladie de Andersen]
• Déficit en phosporyl kinase [glycogénose type IX]
• Glycogénoses hépatiques et musculaires autres
• Glycogénose de type II déficit en aldolase A musculaire
• Déficit en énolase musculaire
• Déficit en phosphofructokinase musculaire
• Déficit en phosphoglycérate kinase
• Déficit en sous-unité H de la lactate déshydrogénase
• Déficit en sous-unité M de la lactate déshydrogénase
• Glucosurie rénale
• Glycogénose par déficit en phosphorylase kinase
• Glycogénose par déficit en phosphorylase kinase hépatique
• Glycogénose par déficit en phosphorylase kinase hépatique et musculaire
• Glycogénose par déficit en phosphorylase kinase musculaire
• Déficit en phosphoglucomutase : glycogénose de type 14
• Déficit en lyonine : glycogénose de type 15

ANOMALIES DU MÉTABOLISME DE LA GLYCOLYSE

• Anémie due à carence en glucose-6-phosphate déshydrogénase [G-6-PD]
• Anémie due à des anomalies des enzymes glycolytiques
• Déficit en triose phosphate-isomérase

ANOMALIES DU MÉTABOLISME DU FRUCTOSE

• Déficit en fructose-1,6-diphosphatase
• Intolérance héréditaire au fructose
• Fructosurie essentielle

ANOMALIES DU MÉTABOLISME DU GALACTOSE

• Déficit en galactokinase
• Galactosémie par déficit en galactose uridyl transférase
• Galactosémie par déficit en uridine diphosphate galactose 4’-épimérase

DÉFICIT DES ENZYMES INTESTINALES DU MÉTABOLISME DES SUCRES

• Déficit congénital en lactase
• Déficit en sucrase-isomaltase congénitale
• Malabsorption glucose-galactose primitive : formes sévères
• Déficit en GLUT1 (maladie de de vivo)

ANOMALIES DU MÉTABOLISME DU PYRUVATE ET DE LA GLUCONÉOGENÈSE

• Déficit en phosphoénol pyruvate carboxykinase
• Déficit en pyruvate carboxylase
• Déficit en pyruvate déshydrogénase
• Déficit du cycle des acides tricarboxyliques (cycle Krebs)
• Acidose lactique type Saguenay Lac St jean
• Acidose lactique infantile fatale avec acidurie méthylmalonique
• Acidurie oxoglutarique
• Déficit en aconitase
• Hyperlactacidémies congénitales inclassées

AUTRES ANOMALIES DU MÉTABOLISME DES HYDRATES DE CARBONE

• Oxalose primitive
• Hyperoxalurie primitive de type I
• Hyperoxalurie de type II, déficit en D-glycérate déshydrogénase
• Hyperoxalurie type non1-non2

HYPERINSULINISMES

• Hyperinsulinisme congénital
• Hyperinsulinisme par déficit en Kir 6,2
• Hyperinsulinisme par déficit en SUR1
• Hyperinsulinisme par déficit en ABCC8/ KCNJ11
• Hypersinsulinisme par déficit en HNF4A
• Hyperinsulinisme par déficit en INSR
• Hyperinsulinisme par déficit en UCP2
• Hyperinsulinisme induit par l’effort
• Hyperinsulinisme par déficit en glucokinase
• Syndrome de Beckwith-Wiedemann
• Hyperinsulinisme-hyperammoniémie par hyperperactivité de la glutamate déshydrogénase

ANOMALIES HÉRÉDITAIRES DU MÉTABOLISME DES POLYOLS

• Déficit en 6-phosphogluconate déshydrogénase
• Déficit en ribose-5-phosphate isomérase
• Pentosurie
• Déficit en transaldolase
• Autres anomalies héréditaires du métabolisme des polyols

ANOMALIES DU MÉTABOLISME DES SPHINGOLIPIDES ET AUTRES ANOMALIES DU STOCKAGE DES LIPIDES

• Gangliosidose à GM2
• Gangliosidose à GM2
• Maladie de Sandhoff
• Maladie de Tay-Sachs

AUTRES GANGLIOSIDOSES

• Gangliosidose à GM1 [maladie de LANDING]
• Gangliosidose à GM3

AUTRES SPHINGOLIPIDOSES

• Maladie de Gaucher de type I
• Maladie de Gaucher de type II
• Maladie de Gaucher de type III
• Déficit multiple en sulfatases [maladie d’Austin]
• Leucodystrophie métachromatique
• Maladie de Fabry-Anderson
• Maladie de Krabbe
• Maladie de Niemann Pick types A et B
• Maladie de Niemann Pick type C
• Syndrome de Farber
• Déficit en prosaposine (Encéphalopathie du à …)

LIPOFUSCINOSE À CÉROÏDES NEURONAUX (CLN)

• CLN 1 [déficit en palmitoyl- protéine-thioestérase], forme classique du nourrisson [Santavuori]
• CLN 1 [déficit en palmitoyl- protéine -thioestérase], forme tardive classique du nourrisson [Bielschowsky]
• CLN 1 [déficit en palmitoyl- protéine -thioestérase], forme juvénile [Spielmeyer-Vogt]
• CLN 2 [déficit en pepstatine-insensitive peptidase], forme tardive classique du nourrisson
• CLN 2 [déficit en pepstatine-insensitive peptidase], forme juvénile
• Maladie CLN3
• Maladie CLN4
• Maladie CLN5
• Maladie CLN6
• Maladie CLN7
• Maladie CLN8
• Maladie CLN9
• Maladie CLN10
• CLN autres…

AUTRES ANOMALIES DU STOCKAGE DES LIPIDES

• Cholestérose cérébro-tendineuse [van Bogaert-Scherer-Epstein]
• Maladie de Wolman [déficit en lipase acide]
• Maladie de stockage des esters du cholestérol
• Déficit familial complet en LCAT
• Syndrome de Sjögren-Larsson

MUCOPOLYSACHARIDOSES

• Mucopolysaccharidoses de type I
• Maladie de Hurler (mucopolysaccharidose de type I)
• Maladie de Hurler-Scheie (mucopolysaccharidose de type I)
• Maladie de Scheie (mucopolysaccharidose de type I)

MUCOPOLYSACHARIDOSES DE TYPE II

• Maladie de Hunter (mucopolysaccharidose de type II)

AUTRES MUCOPOLYSACHARIDOSES

• Maladie de Sanfilippo type A
• Maladie de Sanfilippo type B
• Maladie de Sanfilippo type C
• Maladie de Sanfilippo type D
• Maladie de Morquio [MPS IV]
• Syndrome de Maroteaux-Lamy [MPS VI]
• Déficit en bêta-glucuronidase [MPS VII] [maladie de Sly]
• Déficit en hyaluronidase [MPS IX]

AUTRE MALADIE LYSOSOMALE

• Glycogénose par déficit en LAMP-2

OLIGOSACHARIDOSE

• Défauts de la transformation post-traductionnelle des enzymes lysosomiaux
• Mucolipidose II [maladie à inclusion cellulaire] [I.cell disease]
• Mucolipidose III [polydystrophie de type Hurler]
• Mucolipidose de type IV

DÉFAUTS DE DÉGRADATION DES GLYCOPROTÉINES

• Aspartylglucosaminurie
• Fucosidose
• Alpha mannosidose
• Bêta mannosidose
• Déficit en alpha-N-acétylgalactosaminidase [maladie de Schindler et Kanzaki]
• Sialidose [mucolipidose I]
• Galactosialidose
• Déficit en cathepsine K (pycnodysostose)

DÉFICITS DE LA GLYCOSYLATION DES PROTÉINES

• Déficit de la N-glycosylation CDG I
• Syndrome CDG 1a
• Syndrome CDG 1b
• Syndrome CDG 1c
• Syndrome CDG 1d
• Syndrome CDG 1e
• Syndrome CDG 1f
• Syndrome CDG 1g
• Syndrome CDG 1h
• Syndrome CDG 1i
• Syndrome CDG 1j
• Syndrome CDG 1k
• Syndrome CDG 1l
• Syndrome CDG 1m
• Syndrome CDG 1n
• Syndrome CDG 1o
• Syndrome CDG 1p
• Syndrome CDG 1q
• Syndrome CDG 1r
• Autres CDG I

DÉFICIT DE LA N-GLYCOSYLATION CDG II

• Syndrome CDG II a
• Syndrome CDG II b
• Syndrome CDG II c
• Syndrome CDG II d
• Syndrome CDG II e
• Syndrome CDG II f
• Syndrome CDG II g
• Syndrome CDG II h
• Syndrome CDG II j
• Syndrome CDG II i
• Autres CDG II

DÉFICIT DE LA O-GLYCOSYLATION

• Syndrome de Walker-Warburg
• Syndrome de Fukuyama
• Syndrome Muscle-Œil-cerveau

ANOMALIES DU MÉTABOLISME DES LIPOPROTÉINES ET AUTRES LIPIDÉMIES

• Hypercholestérolémies
• Hypercholestérolémie familiale sévère par déficit en LDL récepteurs
• Hypercholestérolémie familiale sévère par déficit de l’apo B 100
• Hypercholestérolémie familiale sévère résistante aux traitements classiques (statines, ézétimibe)
• Dysbêtalipoprotéinémie familiale sévère
• Hyperchylomicronémie et hypertriglycéridémie majeure
• Hyperchylomicronémie par déficit en activité LPL par atteinte de la protéine
• Hyperchylomicronémie par déficit en activité LPL par déficit en cofacteur Apo C ll
• Hyperchylomicronémie autres
• Hypertriglycéridémie par déficit en triglycéride lipase hépatique
• Déficit en glycérol kinase

DÉFICIT EN LIPOPROTÉINES

• Abêtalipoprotéinémie (déficit en MTTP)
• Hypobêtalipoprotéinémie
• Maladie de Tangier (par déficit familial en HDL)
• Déficit en lécithine-cholestérol-acyltransférase [maladie de l’oeil de poisson]
• Maladie d’Anderson

DÉFICITS DE SYNTHÈSE DU CHOLESTÉROL ET DES ACIDES BILIAIRES

• Smith-Lemli-Opitz [déficit en 7 dihydrocholestérol réductase]
• Desmostérolurie
• Acidurie mévalonique
• Déficits de synthèse du cholestérol autres que Smith-Lemli-Opitz, desmostérolurie et acidurie mévalonique
• Déficit de synthèse des acides biliaires

ANOMALIES DU MÉTABOLISME DES PURINES ET PYRIMIDINES

• Syndrome de Lesch-Nyhan [déficit en hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transférase] [HGPRT]
• Acidurie orotique [anémie par orotacidurie]
• Xanthinurie héréditaire
• Déficit en adénylphosphoribosyltransférase [APRT]
• Autres anomalies du métabolisme des purines
• Autres anomalies du métabolisme des pyrimidines

ANOMALIES DU MÉTABOLISME DE LA PORPHYRINE ET DE LA BILIRUBINE

PORPHYRIE ERYTHROPOIETIQUE HÉRÉDITAIRE

• Porphyrie érythropoïétique congénitale
• Protoporphyrie érythropoïétique
• Protoporphyrie érythropoïétique dominante liée à l’X

PORPHYRIE CUTANÉE TARDIVE

• Porphyrie cutanée tardive
• Porphyrie hépato-érythropoïétique
• Porphyrie cutanée sporadique

AUTRES PORPHYRIES

• Porphyrie variegata
• Coproporphyrie héréditaire
• Porphyrie aiguë intermittente
• Porphyrie par déficit en ALA déhydratase

ANOMALIES DU MÉTABOLISME DE LA BILIRUBINE

• Maladie de Crigler et Najjar
• Syndrome de Dubin-Johnson
• Syndrome de Rotor
• Autres anomalies du métabolisme de la bilirubine
• Syndrome de Johanson-Blizzard
• Hyperbiliverdinémie (syndrome bébé en bronze)

ANOMALIES DU MÉTABOLISME DES MINÉRAUX

• Anomalies du métabolisme du cuivre
• Maladie de Menkès (lire le PNDS)
• Maladie de Wilson
• Autres anomalies du métabolisme du cuivre

ANOMALIES DU MÉTABOLISME DU FER

• Hémochromatose génétique
• Hémochromatose africaine
• Hémochromatose type 2
• Hémochromatose type 3
• Hémochromatose type 4
• Hyperferritinémie génétique sans surcharge en fer
• Atransferritinémie
• Surcharge en fer liée à FTH1
• Hémochromatose néonatale
• Acéruléoplasminémie
• Neuroferritinopathie
• PKAN (pantothenate kinase associated neurodegeneration)
• Neurodegeneration with brain iron accumulation : NBIA (COPAN, PLA2G6, FAH2, c19orf12, BPAN)

ANOMALIES DU MÉTABOLISME DU ZINC ET DU MANGANÈSE

• Acrodermatitis enteropathica
• Anomalie du transport du manganèse
• Autres anomalie du métabolisme des minéraux

ANOMALIES DU MÉTABOLISME DU CALCIUM, DU PHOSPHORE ET DU MAGNÉSIUM

• Anomalies du métabolisme du phosphore
• Rachitisme hypophosphatémique autosomique dominant
• Rachitisme hypophosphatémique autosomique récessif
• Hypophosphatémie liée à l’X
• Rachitisme hypophosphatémique héréditaire avec hypercalciurie
• Anomalies du métabolisme du calcium
• Déficit en phosphatase acide
• Hypophosphatasie
• Hypophosphatasie périnatale létale
• Hypophosphatasie périnatale bénigne
• Hypophosphatasie dominante avec néphrolithiase ou sotéoporose
• Anomalies du métabolisme du magnésium
• Hypomagnésémie-hypercalciurie-néphrocalcinose-attteinte oculaire sévère
• Hypomagnésémie-normocalciurie
• Hypomagnésémie familiale avec hypercalciurie et néphrocalcinose
• Hypomagnésémie isolée autosomique dominante
• Hypomagnésémie isolée autosomique dominante dtype Glaudemans
• Hypomagnésémie par malabsorption sélective de magnésium
• Hypomagnésémie primaire familiale

DÉFICITS DE L’OXYDATION MITOCHONDRIALE DES ACIDES GRAS

• Anomalies du transport mitochondrial des acides gras
• Déficit systémique primaire en carnitine
• Déficit en carnitine palmitoyl transférase I
• Déficit en carnitine palmitoyl transférase II
• Déficit en carnitine acyltranslocase

BÊTA-OXYDATION DES ACIDES GRAS À CHAÎNE LONGUE

• Déficit en very long chain acylCoA deshydrogénase
• Déficit en long chain acylCoA deshydrogénase
• Déficit en enzyme trifonctionnelle
• Déficit en 3-hydroxy long chain acylCoA deshydrogénase
• Autres déficits de la bêta-oxydation mitochondriale des acides gras à chaine longue

ACIDURIE GLUTARIQUE DE TYPE II

• Déficit en Electron Transfer Flavoprotein [ETF]
• Déficit en Electron Transfer Flavoprotein Dehydrogenase [ETF-DH]

BÊTA-OXYDATION DES ACIDES GRAS À CHAÎNE MOYENNE ET COURTE

• Déficit en medium chain acylCoA deshydrogénase
• Déficit en short chain acylCoA deshydrogénase
• Déficit en 3-hydroxyl-CoA désydrogénase des acides gras à courtes chaînes

AUTRES DÉFICITS DE LA BÊTA-OXYDATION

DÉFICITS DE LA CÉTOGÉNÈSE ET DE LA CÉTOLYSE

• Déficits de la cétogenèse
• Déficit en HMGCoA synthétase
• Déficit en HMGCoA lyase

DÉFICITS DE LA CÉTOLYSE

• Déficit en succinylCoA transférase
• Déficit en acétoacétylCoA thiolase (bêta-cétothiolase ou MAT)

DÉFICITS PÉROXYSOMAUX

• Déficits multiples de la biogenèse peroxysomale
• Zellweger classique et variants
• Refsum infantile
• Adrénoleucodystrophie néonatale
• Déficits multiples de la bêta-oxydation péroxysomale
• Déficits multiples précisés de la biogenèse péroxysomale autres que chondrodysplasie ponctuée et déficits multiples de la bêta-oxydation péroxysomale
• Ostéochondrodysplasie péroxysomale
• Chondrodysplasie ponctuée

DÉFICITS ISOLÉS

• Refsum classique « adulte »
• Adrénoleucodystrophie liée à l’X
• Adrénomyéloneuropathie liée à l’X
• Déficits isolés de la bêta-oxydation péroxysomale
• Déficit en AcylCoA oxydase
• Déficit en enzyme bifonctionnelle
• Acatalasie [Takahara]
• Déficit en 3-oxo-acylcoA-thiolase
• Déficits isolés de la synthèse des plasmalogènes
• Acidémie pipécolique
• Ataxie autosomique récessive due au déficit en PEX10

DÉFICITS DE LA CHAÎNE RESPIRATOIRE MITOCHONDRIALE

• Déficits enzymatiques
• Déficit du complexe I de la chaine respiratoire mitochondriale
• Déficit du complexe II de la chaine respiratoire mitochondriale
• Déficit du complexe III de la chaine respiratoire mitochondriale
• Déficit du complexe IV (cytochrome C oxydase) de la chaine respiratoire mitochondriale
• Déficit du complexe V (ATPase) de la chaine respiratoire mitochondriale
• Déficit multiple en complexes de la chaine respiratoire mitochondriale
• Cardiomyopathie hypertrophique infantile létale par déficit en NADH-CoQ réductase
• Déficit combiné de la phosphorylation oxydative de type 2
• Déficit combiné de la phosphorylation oxydative de type 4
• Déficit combiné de la phosphorylation oxydative de type 7
• Déficit en Coenzyme Q10
• Déficit en cytochrome C Oxydase fatale infantile
• Déficit isolé en Coenzyme Q-cytochrome-C oxydase
• Déficit en NADH-CoQ réductase
• Déficit en succinate-CoQ réductase
• Déplétion de l’ADN mitochondrial forme encéphalomyopathique avec tubulopathie rénale
• Déplétion de l’ADN mitochondrial forme hépatocérébrale
• Déplétion de l’ADN mitochondrial forme hépatocérébrale par déficit en DGUOK
• Déplétion de l’ADN mitochondrial forme myopathique
• Encéphalo-cardio-myopathie mitochondriale due au déficit en TMEM70
• Enncéphalomyopathie mitochondriale infantile associée à FASTKD2
• Encéphalomyopathie mitochondriale sévère liée à l’X
• Encéphalopathie myo-neuro-gastrointestinale (syndrome MNGIE)
• Hépatoencéphalopathie par déficit combiné de la phosphorylation oxydative de type 1
• Insuffisance hépatique infantile aiguë due à un défaut de synthèse des protéines codées par l’ADNmt
• Leucoencéphalopathie avec atteinte du tronc cérébral et de la moelle épinière lactate élevé
• Maladie mitochondriale fatale due à un déficit combiné de la phosphorylation oxydative de type 3
• Myopathie métabolique avec défaut de transport du lactate
• Myopathie mitochondriale avec déficit en cytochrome C oxydase réversible
• Myopathie mitochondriale aet acidose lactique
• Myopathie mitochondriale et anémie sédiéroblastique
• Myopathie mitochondriale pure
• Myopathie mitochondriale létale infantile
• Surdité neurosensorielle mitochondriale non syndromique secondaire à une exposition aux aminoglycosides
• Surdité neurosensorielle non syndromique mitochondriale
• Surdité neurosensorielle progressive cardiomyopathie hypertrophique
• Syndrome d’Alpers
• Syndrome de déplétion de l’ADN mitochondrial
• Syndrome de déplétion de l’ADN mitochondrial forme encéphalomyopathique avec acidurie méthylmalonique
• Syndrome de Kearns-Sayre
• Syndrome de Leigh
• Syndrome de Leigh avec cardiomyopathie
• Syndrome de Leigh avec leucodystrophie
• Syndrome de Leigh avec syndrome néphrotique
• Syndrome de Leigh de transmission maternelle
• Syndrome de Leigh sporadique
• Syndrome GRACILE
• Syndrome MELAS
• Syndrome MERRF
• Hypotonie avec acidose lactique et hyperammoniémie

ANOMALIES DU GÉNOME MITOCHONDRIAL

• Délétion/duplication de l’ADN mitochondrial
• Déplétion de l’ADN mitochondrial
• Mutation(s) ponctuelle(s) de l’ADN mitochondrial
• Syndrome de PEARSON
• Myopathie mitochondriale
• Autres cytopathies mitochondriales
• Anomalie de la phosphorylation oxydative mitochondriale due à des anomalies de l’ADN nucléaire
• Ataxie cérébelleuse due à un déficit en ubiquinone autosomique récessive G11-G111A ?
• Cardiomyopathie dilatée mitochondriale
• Cardiomyopathie hypertrophique mitochondriale
• Cardiomyopathie-surdité de transmission maternelle
• Diabète sucré d’origine génétique (mitochondriale)
• Diabète surdité de transmission maternelle
• Amaurose congénitale de Leber
• Neuropathie optique héréditaire de Leber

AUTRES MALADIES HÉRÉDITAIRES DU MÉTABOLISME

• Déficits de la synthèse de la créatine
• Déficit en arginine : glycine amidinotransférase
• Déficit en guanidinoacétate méthyltransférase
• Déficit du transporteur à la créatine lié à l’X

DÉFICIT EN ALPHA-1-ANTITRYPSINE

• Déficit en alpha-1-antitrypsine, forme hépatique
• Déficit en alpha-1-antitrypsine, forme pulmonaire

ANOMALIES DU MÉTABOLISME DE VITAMINES

Vitamine D

• Rachitisme pseudo-carentiel de type I (par déficit du métabolisme de la vitamine D, CYP2R1 et CYP27B1)
• Rachitisme pseudo-carentiel de type II (par déficit du récepteur vitamine D : VDR et post récepteur)

Vitamine E

• Déficit congénital de l’absorption et /ou du transport de la vitamine E

Vitamine K

• Déficit de la gamma-glutamyl carboxylase
• Déficit de la vitamine K époxyde réductase

Vitamine B 1

• Anémie mégaloblastique thiamine sensible [TRMA – Syndrome de Rogers]
• Encéphalopahtie de l’enfant par déficit en thiamine pyrophosphokinase
• Encéphalopathie sensible à la thiamine

Vitamine B 2

• Anomalies du métabolisme de la vitamine B2 (Riboflavine)

Vitamine B 5 acide panthoténique

• Neurodégénérescence associée à un déficit en panthoténate-kinase

Vitamine B 6

• Convulsions sensibles au pyridoxal phosphate (PNPO)
• Convulsions pyridoxino-dépendantes

Vitamine B 8

• Maladie des noyaux gris centraux sensible à la biotine

Vitamine B 9

• Défaut de transport des folates
• Convulsions folino-dépendantes

Vitamine B 12

• Déficit congénital en facteur intrinsèque [Biermer congénital]
• Syndrome d’Imerslund – Gräsbeck [Déficit en cubiline et mégaline]
• Carence en transcobalamine II
• Déficit de synthèse des méthylcobalamines [Cbl E/Cbl G]
• Anomalie du transfert lysosomal de l’hydroxycobalamine [Cbl F]

DIVERS

• Rhabdomyolyses métaboliques
• Rhabdomyolyses métaboliques (Lipin1)
• Rhabdomyolyses métaboliques (Tango2)
• Rhabdomyolyses métaboliques (RYR1, RYR3…)
• Méthémoglobinémies
• Méthémoglobinémie congénitale
• Méthémoglobinémie héréditaire autosomique récessive de type 1
• Méthémoglobinémie héréditaire autosomique récessive de type 2
• Déficit en cytochrome B 5 réductase
• Déficit de synthèse des composants de la bile
• Déficit congénital de synthèse des acides biliaires type 1
• Déficit congénital de synthèse des acides biliaires type 2
• Déficit congénital de synthèse des acides biliaires type 3
• Déficit congénital de synthèse des acides biliaires type 4
• Insuffisance en acides bilaires-CoA ligase et défaut d’amidation
• Hypercholanémie familiale
• Lithiase biliaire à faible taux de phospholipides
• Triméthylaminurie
• Déficit en diméthylglycine déshydrogénase : triméthylaminurie
• Hypersensibilité aux anesthésiques
• Déficit en butyryl cholinestérase
• Diverses encéphalopathies métaboliques
• Encéphalopathie éthylmalonique 

Le centre de référence des maladies héréditaires du métabolisme du CHRU de Nancy a une activité de recherche en lien avec l’unité INSERM NGERE sur les thématiques des maladies des monocarbones, de la phénylcétonurie, des aciduries organiques, de la maladie de Menkes et participe à de multiples études multicentriques.

Les projets de recherche du centre de référence sont multiples et sont réalisés au niveau fondamental, clinique et thérapeutique. Les principales thématiques de recherche sont la phénylcétonurie, le dépistage néonatal, les aciduries organiques, les anomalies du métabolisme des monocarbones et la maladie de Menkès.

1) D’un point de vue clinique

– Pour la phénylcétonurie, nous avons mis en place au niveau du centre de référence le génotypage des différents gènes impliqués dans le métabolisme de la phénylalanine et cela nous a permis de participer à un travail publié dans Science (2021) qui a démontré le rôle d’un RNA non codant dans le fonctionnement de la phénylalanine hydroxylase. Nous avons également travaillé sur la prise en charge médicamenteuse et diététique de la phénylcétonurie (influence de de la fluctuation des taux de Phé sur le devenir des patients et influence des apports en protéines et en substituts d’acides aminés sur le devenir nutritionnel des patients. Nous avons participé au PHRC ECOPHEN sur le devenir des patients PCU adultes en incluant 14 patients. Enfin, nous avons également participé au PHRC MHMRS sur la qualité de vie des patients nécessitant un régime hypoprotidique et de leurs familles.

– Nous avons réalisé un travail sur le ressenti parental de l’annonce du diagnostic après diagnostic néonatal, et ce travail a été la base d’un travail national sur le sujet qui fait l’objet d’une thèse en sciences humaines.

– Nous avons développé plusieurs innovations thérapeutiques lors des 5 dernières années, avec en particulier la mise en évidence qu’il était possible de traiter les patients alcaptonuriques par de toutes petites doses de nitisinone, évitant ainsi aux patients de devoir prendre un régime hypoprotidique stricte comme cela est recommandé avec des doses plus élevées de ce médicament.

– Nous avons mis en évidence l’intérêt d’un traitement par coenzyme Q10 dans le syndrome des vomissements cycliques de l’enfant, ce traitement est maintenant reconnu et obtenable en ATU sur le site de L’ANSM. Cette pathologie non rare est liée à une anomalie du fonctionnement énergétique ce qui explique l’efficacité de la prise en charge de ces patients par un traitement métabolique.

– Nous avons pu décrire plusieurs nouvelles maladies (déficits en GTPBP3, en lanostérol synthase, en SLC13A5 et en SARS1 et nous avons pu décrire l’efficacité du traitement par L-Sérine dans cette maladie ultra-rare en collaboration avec des collègues Hollandais. Enfin, nous avons participé à plusieurs travaux collaboratifs en partageant les données de nos patients en vue de travaux sur des cohortes de patients métaboliques, en particulier dans le cadre des anomalies de la glycosylation des protéines.

2) La recherche fondamentale

La recherche fondamentale sur les maladies métaboliques est réalisée au sein de l’unité INSERM NGERE dirigée par le Pr Jean-Louis Guéant. La principale thématique métabolique de l’unité concerne les anomalies du métabolisme de la vitamine B12 et du métabolisme des monocarbones mais d’autres thématiques ont été développées depuis quelques années en particulier sur l’étude du métabolisme énergétique dans les aciduries organiques (aciduries propionique et méthylmalonique) et sur le projet maintenant bien avancé d’un traitement innovant de la maladie de Menkès.

Les anomalies du métabolisme des monocarbones

La principale thématique métabolique de l’unité concerne les anomalies du métabolisme de la vitamine B12 et du métabolisme des monocarbones. Nous avons réalisé de nombreuses études sur la physiopathologie des anomalies du métabolisme intracellulaire de la vitamine B12 qui ont fait l’objet de plusieurs thèses d’université. Les projets actuels à ce niveau concernent l’étude de l’interactome de la méthionine synthase et de la compartimentation de la synthèse de cette enzyme. En effet, la régulation épigénomique de l’expression génique peut être altérée par la diminution de la synthèse de la S-adénosylméthionine (SAM), le principal donneur de méthyle, malgré la présence de son précurseur, la méthionine, dans l’environnement cellulaire ou dans les aliments. Le rôle crucial de la méthionine synthase (MS) dans la synthèse de la SAM semble indiquer une utilisation préférentielle de la méthionine produite de novo, suggérant l’hypothèse d’une production locale des métabolites, la localisation nucléaire de la méthionine synthase et l’existence d’une interaction protéine-protéine. L’objectif global de ce projet est de comprendre pourquoi la régulation épigénomique de l’expression des gènes dépend de l’activité de la méthionine synthase en caractérisant la nature, le rôle et la localisation subcellulaire de l’interactome de la SEP en fonction de la disponibilité de la méthionine dans des fibroblastes de patients affectés par différentes maladies génétiques du métabolisme de la vitamine B12 et des cellules de transgéniques issues de modèle murins. Comprendre comment ces décisions métaboliques sont prises en fonction des besoins de la cellule et identifier les mécanismes impliqués dans la distribution des métabolites et des cofacteurs entre ces voies contribuera à une meilleure compréhension de l’étiologie des maladies associées aux dysfonctionnements du métabolisme de la cobalamine ou de la méthylation. Un autre aspect de la recherche fondamentale réalisée sur ce sujet concerne la possibilité de traiter les déficits de méthylation par un analogue de SIRT1. La diminution de l’activité SIRT1 déclenche un stress oxydatif, un stress endoplasmique du réticulum, des perturbations du transport nucléocytoplasmique de l’ARNm et des altérations épigénomiques. Ainsi, notre stratégie vise à augmenter l’activité SIRT1 afin de diminuer le stress cellulaire. Nos résultats préliminaires valident la pertinence de cette stratégie. En effet, nos résultats ont montré que l’activation pharmacologique de la SIRT1 a un effet bénéfique sur les déficiences cognitives associées à une altération du métabolisme de la vitamine B12 de nos modèles animaux. (Battaglia-Hsu et al, NucleicAcidsResearch, 2018, Ghemrawi et al, Metabolism, 2019). Des études récentes indiquent que la plupart des symptômes neurologiques présentés par les patients atteints de CblG et de CblC ne bénéficient pas d’un traitement conventionnel basé principalement sur des injections de vitamine B12. Ainsi, notre objectif principal est de développer une stratégie thérapeutique innovante pour les patients atteints de formes sévères des troubles héréditaires du métabolisme Cbl ou ayant une réponse limitée au traitement conventionnel. Ce projet de recherche translationnelle vise à identifier la combinaison la plus efficace d’un activateur SIRT1 et d’un composé antioxydant tel que la thiolactocobalamine pour un traitement innovant de ces patients. De nouvelles molécules antioxydantes issues du projet LUE Biomolecules 4.0 pourraient également être testées. Nous effectuerons un criblage cellulaire pour sélectionner les composés les plus efficaces pour inverser les mécanismes pathologiques susmentionnés en utilisant des fibroblastes de patients présentant des anomalies génétiques du métabolisme des monocarbones du centre de référence métabolique de Nancy et des autres grands centres partenaires. Les composés sélectionnés seront également testés dans une étude préclinique sur 3 modèles animaux originaux. De plus, nous avons pu décrire l’homocystéinylation très spécifique de nombreuses protéines qui pourraient être utilisées comme biomarqueur dans l’évaluation de nouveaux traitements. Un objectif secondaire est de mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires responsables des pathologies neurologiques associées aux altérations du métabolisme du Cbl afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.

L’étude du métabolisme énergétique dans les  aciduries organiques (acidémies propionique et méthylmalonique). 

Les aciduries organiques sont de rares erreurs innées du métabolisme touchant la voie métabolique du propionate. Elles comprennent l’acidémie propionique (déficit en priopionyl-CoA-carboxylase) et l’acidémieméthylmalonique (déficit en méthylmalonyl-CoA-mutase). Ces maladies ont une physiopathologie multiple qui est due à la fois à une action toxique des métabolites qui s’accumulent, d’un syndrome de déprivation énergétique grave et d’un dysfonctionnement du cycle de l’urée conduisant à une hyperammoniémie parfois majeure. L’accumulation des substrats toxiques et le syndrome de privation d’énergie sont responsables de l’acidose métabolique et de l’insuffisance cardiaque et des troubles neurologiques potentiellement mortels dans les formes infantiles. Cependant, même en l’absence de décompensation ou dans les formes modérées ces patients vont présenter des atteintes cardiaques, neurologiques suggérant des mécanismes physiopathologiques complexes en lien avec une anomalie du métabolisme énergétique. Afin de caractériser ces mécanismes physiopathologiques, notre objectif est d’étudier les interconnexions entre la voie du propionate altéré, le cycle de l’urée et le cycle de Krebs. En effet, une dégradation défectueuse du propionate entraînera une diminution du succinate, et donc un défaut de substrat énergétique dans le cycle de Krebs (cataplérose). Ce déficit conduira également à l’accumulation de 3-OH-propionate qui conduira à la production de méthylcitrate par réaction avec l’oxaloacétate, un autre intermédiaire du cycle de Krebs. Ainsi, ces pathologies pourraient être associées à une consommation importante de métabolites du cycle de Krebs, induisant une cataplérose grave qui entraîne un déficit de synthèse du glutamate et de la glutamine qui ont des rôles multiples. De plus, cette cataplérose induit une altération du fonctionnement du cycle de l’urée, par le déficit en aspartate (normalement issue du métabolisme de l’oxaloacétate qui est dévié vers la synthèse du méthylcitrate), ou via la production défectueuse de glutamate et de glutamine. La déficience dans le fonctionnement du cycle de l’urée induit un manque de synthèse du fumarate, qui est également impliqué dans le cycle de Krebs. Toutes ces données soulèvent la question d’une altération globale du métabolisme énergétique dans ces pathologies, y compris des défauts héréditaires du métabolisme de la vitamine B12, qui pourraient contribuer à la présentation chronique de ces patients. L’analyse du cycle de Krebs et de la synthèse de l’ATP sera étudiée avec des fibroblastes de patients atteints de ces deux maladies et sur des modèles animaux. La supplémentation de ces différents modèles avec des intermédiaires du cycle de Krebs sera évaluée in vitro et in vivo. Ce projet pourrait ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement de ces maladies rares. De façon parallèle, ces connaissances sur l’état d’anaplérosecataplérose permettront de travailler sur le métabolisme énergétique des patients en réanimations (chocs) qui présentent des déficits du fonctionnement énergétique relevant du fonctionnement défaillant du cycle de Krebs (nous avons fait réalisé une thèse sur ce sujet, la connaissance des maladies métaboliques et de leur physiopathologies est une porte ouverte à la compréhension de maladies non génétiques et non rares mais dont les mécanismes physiopathologiques peuvent être semblables +++).

L’étude d’un traitement innovant de la maladie de Menkès

La maladie de Menkes est une maladie très rare causée par une mutation du gène ATPase 7A situé sur le chromosome X. L’ATPase 7A est un transporteur de cuivre intestinal, placentaire et cérébral et son absence provoque une carence en cuivre multisystémique et cérébrale. Cliniquement, les enfants présentent une encéphalopathie convulsive épileptique très sévère entraînant la mort dans les premières années de la vie. En effet, le cuivre est un métal qui fait partie de nombreuses cuproprotéines impliquées dans de nombreuses fonctions métaboliques et la carence en cuivre entraîne un déficit dans toutes ces activités biologiques. Actuellement, les traitements offerts pour cette maladie ne parviennent pas à traiter les lésions cérébrales parce qu’ils ne passent pas la barrière hémato-encéphalique (BHE). Notre projet vise à tester l’efficacité et l’innocuité d’une nouvelle thérapie basée sur l’administration d’un transporteur synthétique de cuivre (produit par l’équipe CITHEFOR de la faculté de Pharmacie de l’université de Nancy) capable de traverser la BHE dans un modèle murin de la maladie de Menkes (modèle ATP7A-Moblo). Cette étude comporte divers tests biochimiques, histopathologiques et neuro-comportementaux chez les animaux traités en les comparant à des animaux non traités. Nos résultats préliminaires montrent à la fois une tolérance parfaite des animaux à ce traitement et une nette amélioration de la survie et du comportement des animaux traités. Nous avons également montré la restauration des activités enzymatiques liées au cuivre, que ce soit au niveau du cerveau ou des organes périphériques. Nous poursuivrons ces travaux en étudiant l’efficacité et la toxicité de ce nouveau traitement sur un modèle de BHE in vitro (Laboratoire de la BHE de l’université d’Artois). Nous avons également établi des collaborations avec l’IPHC de Strasbourg (étude de la biodisponibilité du transporteur de cuivre en utilisant du cuivre 64 et avec le laboratoire Monaris (Paris) pour l’étude de la caractérisation moléculaire du transporteur produit par l’équipe CITHEFOR. Les résultats préliminaires très prometteurs ont permis de débuter une phase de développement d’un médicament et une demande d’Orphan Drug Designation (ODD) est actuellement en cours auprès de l’agence européenne du médicament (EMA). Nous espérons pouvoir débuter les essais cliniques de phase 1/2 en 2023. Enfin nous avons prévu de compléter les études sur modèles murins par un traitement des femelles gestantes afin de voir s’il est possible d’éviter les atteintes anténatales liées à cette maladie très sévère. Une thèse d’université est en cours à l’unité INSERM sur ce projet.

Publications du centre de référence des maladies héréditaire du métabolisme de Nancy 2017-2022

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